Овариальный резерв яичников

Оценка овариального резерва

1. концентрация ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) в крови (сдаётся на 2-3 день менструального цикла);
2. АМГ (анитмюллеров гормон) в крови (сдаётся на любой день менструального цикла);
3. число фолликулов (от 2 до 10 мм в диаметре) и общий объем яичников – во время процедуры УЗИ;
4. ингибин В в крови (сдаётся на 2-3 день менструального цикла).

В целом, возраст можно считать надежным фактором качества ооцитов, а уровень ФСГ – маркером собственно фолликулярного резерва.

Выделяют следующие клинические значимые границы концентрации ФСГ, определяющие характер ответа на ФСГ-содержащие препараты:

• 3-8 МЕ/л – норма: предполагается хороший ответ на стимуляцию;
• 8-10 МЕ/л – ответ может колебаться от нормального до умеренно сниженного;
• 10-12 МЕ/л – низкий овариальный резерв, сниженный ответ на стимуляцию;
• 12-17 МЕ/л – плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности;
• Больше 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию.

Также практически значимым маркером фолликулярного резерва, является определяемое с помощью УЗИ на 2-3 день менструального цикла число фолликулов до 10 мм в диаметре:

• до 5 фолликулов – предполагается «бедный ответ» на стимуляцию, высокий риск отмены цикла стимуляции;
• от 5-7 фолликулов – возможен «бедный ответ», требуется более высокая стартовая и курсовая доза ФСГ;
• 8-12 фолликулов – умеренный ответ, умеренные стартовые и курсовые дозы ФСГ для стимуляции;
• 13-20 фолликулов – хороший ответ на небольшие стартовые и курсовые дозы ФСГ, умеренный риск СГЯ;
• более 20 фолликулов – чрезмерный ответ, высокий риск СГЯ (синдром гиперстимуляции яичников).

Ингибин В – гормон, у женщин синтезируется в гранулезных клетках, растущих антральных фолликулов, у мужчин – в семенных канальцах яичка (клетках Сертоли). Ингибин В подавляет секрецию ФСГ. В репродуктивном периоде во время фолликулярной фазы цикла уровни ингибина В и ФСГ обратно пропорциональны.

Таким образом, уровень ингибина В отражает состояние овариального резерва, что позволяет использовать показатель для прогнозирования характера ответной реакции (адекватная или ослабленная) яичников на гонадотропины.

Антимюллеров гормон (АМГ) является представителем трансформирующих факторов роста и у млекопитающих играет важную роль в эмбриогенезе особи мужского пола. Он продуцируется клетками Сертоли и вызывает регресс органов мюллерова протока (маточных труб, матки и верхней части влагалища). У женщин АМГ вырабатывается в преантральных и малых антральных фолликулах (менее 4 мм), в фолликулах большего размера продукция гормона резко снижается и почти не определяется при достижении фолликулом размера 8 мм и более. Если ингибин В и эстрадиол являются ФСГ-зависимыми по принципу отрицательной обратной связи, то продукция АМГ не зависит от уровня ФСГ и не меняется в течение менструального цикла.

Норма АМГ – от 1,0 до 2,5 нг/мл.

Слабый («бедный») ответ на стимуляцию

Проблема слабого ответа («бедного ответа») яичников на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО у женщин репродуктивного возраста волнует специалистов на протяжении длительного времени. Актуальность данной проблемы обусловлена, прежде всего, увеличением числа женщин старшего репродуктивного возраста (после 35-38 лет), обращающихся в центры ЭКО с целью лечения бесплодия. Доля таких пациенток составляет – 40 %.

«Бедный (низкий, плохой) ответ» – это недостаточная реакция яичников на введение даже больших доз (более 300МЕ/сут) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции применяемых циклах программы ЭКО, не удается обеспечить роста и созревания более 3 фолликулов.

Яичники являются не только органом, в котором образуются половые гормоны, но и «банком» пула (запаса) фолликулов. Ведущим прогностическим признаком при оценке их функционального состояния и критерием успешного лечения бесплодия является способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами (ГТ) созреванием адекватного числа фолликулов. Этот ответ со стороны яичника отражает так называемый «овариальный резерв», который в основном зависит от исходной величины пула примордиальных фолликулов.

Пул ооцитов в процессе жизни женщины не восполняется и является индивидуальной величиной, достигающей пика к 3-4-му месяцу гестации (около 7 миллионов). Затем происходит сокращение количества фолликулов вследствие процессов апоптоза (гибели) от 1 миллиона при рождении девочки до 250 000-300 000 в период менархе (к началу первой менструации).

Процесс «истощения» фолликулярного аппарата происходит постоянно, усиливаясь к концу репродуктивного периода – после 37 лет (т.е. за 10 и более лет до наступления менопаузы). К этому моменту в яичниках остается примерно 25 000 фолликулов, а к перименопаузе – всего около 1 000. Лишь 300-400 фолликулов овулируют от момента менархе до наступления менопаузы, остальные подвергаются атрезии (исчезновению).

Гормонально-независимый этап развития фолликула длится от 180 до 300 суток. Развитие фолликулов на этом этапе обеспечивается внутрияичниковыми факторами; количество «проснувшихся» фолликулов, а также доля фолликулов, подвергающихся атрезии, не зависят от индукторов овуляции и уровня гонадотропинов в крови.

Ооциты из начавшего роста пула 30-300 фолликулов обречены либо на атрезию, либо на овуляцию. Механизмы атрезии и апоптоза обеспечивают выживание наиболее перспективных фолликулов и, возможно, селекцию генетически здоровых ооцитов.

По достижении частью фолликулов определенных размеров начинается гормонально-зависимая фаза. Происходит селекция и рост доминантного фолликула, что зависит от концентрации гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и многих внутрияичниковых регулирующих субстанций.

Таким образом, расход запаса фолликулов и ооцитов происходит по законам внутрияичниковой регуляции и не зависит от применения индукторов овуляции.

Индукторы овуляции влияют на уже зреющие фолликулы, дошедшие до стадии селективных, не затрагивая примордиальных. Индукторы овуляции не способствуют истощению фолликулярного резерва, снижению фертильности, приближению возраста менопаузы.

Не подлежит сомнению, что в программе ЭКО лишь большое число получаемых фолликулов (8-12) и, как следствие, ооцитов (6-10) и эмбрионов (5-8) позволяет отобрать для переноса наилучшие по качеству эмбрионы, соответствующие классу А (или хотя бы классу В). У пациенток с «бедным ответом», при общем числе получаемых эмбрионов эта задача становится фактически неразрешимой.

На практике это приводит к тому, что приходится использовать для переноса эмбрионы, не выбранные в качестве лучших, а «те, что есть» или вообще прервать лечебный цикл при наличии в них очевидных дефектов раннего эмбриогенеза.

При слабом («бедном») ответе отбор ооцитов и эмбрионов основывается не на показателе их качества, а лишь на характеристике жизнеспособности, что снижает эффективность лечения.

Фактор риска «бедного ответа» в программе ЭКО

Старение как причина снижения репродуктивного потенциала и как фактор риска «бедного ответа» в программе ЭКО

В биологическом отношении старение универсально и неизбежно. Скорость процессов старения репродуктивной системы определяется взаимодействием между генетическими факторами и многообразными влияниями окружающей среды.

Окончательному угасанию репродуктивной функции, т.е. менопаузе, предшествует поздний репродуктивный период, в котором отмечается прогрессирующее снижение функции яичников. Его характерными особенностями являются увеличение частоты ановуляторных циклов, изменение длительности менструального цикла и количества крови, теряемой во время менструации.

Причины «бедного ответа» не связанные с возрастом

Выбор протокола стимуляции функции яичников – строго индивидуален.

Основные причины развития преждевременной недостаточности яичников без хирургического вмешательства:

• Наличие врожденной дисгенезии гонад, которая обычно связана с синдромом Шерешевского-Тернера;
• Аутоиммунная агрессия против антигенов яичника;
• Ферментативные дефекты;
• Генетические дефекты;
• Химиолучевая и другая гонадотоксичная терапия.

Развитие в последние годы технологий криоконсервации ооцитов позволяет обеспечивать сохранение генетического материала для дальнейшего деторождения.

Также необходимо указать на некоторые причины, приводящие к ослаблению чувствительности яичников, которые могут иметь место у молодых женщин:

• Резекция яичников (одного или обоих);
• Повторные операции на органах малого таза (даже без резекции яичников);
• Аутоиммунный тиреоидит и гипотиреоз;
• Сахарный диабет, заболевание почек, коллагенозы;
• Наружный генитальный эндометриоз;
• Идиопатическое бесплодие;
• Первичное и вторичное бесплодие, обусловленное гипогонадотропной аменореей.

Программы ЭКО, используемые для профилактики «бедного ответа»:

1. «Короткий» протокол с аГн-РГ
2. «Короткий» протокол с микродозами аГн-РГ
3. «Длинный» протокол с низкими дозами аГн – РГ
4. Модифицированный протокол с анти Гн-РГ
5. Комбинированное введение аГн-РГ и антиГн-РГ
6. Мягкие протоколы:
   - протокол с кломифен цитратом (КЦ) в комбинации с гонадотропинами и анти Гн-РГ;
   - протокол с минимальной стимуляцией гонадотропинами в комбинации с анти Гн-РГ.
7. ЭКО в естественном цикле

Выбор протокола стимуляции функции яичников – строго индивидуален.